290 auf Deutsch: SMN1-Exon-7-Deletionen p.Arg288AlafsTer5 entgehen dem PCR-Neugeborenenscreening und erzeugen dennoch eine funktionelle SMN-Isoform

Wirth B et al. (The American Journal of Human Genetics, 2026) — Zwei 4-bp-Deletionen in Exon 7 von SMN1 (p.Arg288AlafsTer5) entgehen dem Standard-PCR-Neugeborenenscreening, erzeugen jedoch ein SMN-Protein in sehr geringer Menge, das thermostabil ist, smn1-defiziente Zebrafische funktionell rettet und eine Therapie vermeiden half.

Studien-Highlights:
• Zwei klinisch gesunde Neugeborene wurden im PCR-basierten Neugeborenenscreening (NBS) fälschlich als „ohne SMN1“ auffällig.
• In der Bestätigungsdiagnostik (SMN1-spezifische Long-Range-PCR + Sanger-Sequenzierung + MLPA + ddPCR) wurden zwei unterschiedliche 4-bp-Deletionen in Exon 7 identifiziert, die denselben Frameshift erzeugen: p.Arg288AlafsTer5.
• Zellbasierte Assays zeigten erhaltenes Exon-7-Spleißen, eine deutlich reduzierte SMN-Proteinmenge und eine unveränderte Protein-Thermostabilität.
• AlphaFold3 sagte nur eine milde strukturelle Veränderung am C-Terminus voraus.
• In-vivo-funktionelle Komplementation im smn1-defizienten Zebrafisch (mRNA-Injektion + stabile Tg(UBI-mKate_SMN1-861VUS)-Transgenlinie) rettete Morphologie, Motorik und Überleben vollständig.
• Populationsanalyse (gnomAD) legt nahe, dass diese Varianten in Europäern selten, aber vorhanden sind, mit einer Trägerfrequenz, die mit Hunderten von Compound-Heterozygoten ohne registrierte SMA vereinbar ist — ein Argument für diagnostische Sequenzierung und die Vermeidung unnötiger Therapie.

Schlussfolgerung:
Integrierte genetische, funktionelle, strukturelle und populationsbasierte Evidenz unterstützt eine wahrscheinlich nicht-pathogene Reklassifizierung der SMN1-Allele c.855_858delAGAA und c.861_864delAAGG und zeigt, dass sehr niedrige Mengen des veränderten SMN-Proteins eine normale motorische Entwicklung erhalten können.

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Referenz:
Wirth B., Das J., Kölbel H., Goh S., Farrar M.A., Piano V., Zetzsche S., Fuhrmann N., Becker J., Karakaya M., Zhang Y., Cao Y., Taghipour-Sheshdeh A., Stringer B.W., Giacomotto J., et al.
SMN1 variants identified by false-positive SMA newborn screening tests: Therapeutic hurdles and functional and epidemiological solutions.
The American Journal of Human Genetics. 2026 Mar 5;113:1–9. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2026.01.012

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